İspanya Kralı Şarlken, Gırnata imamı Musa Bey'i düzmece bir suçtan tutuklatarak hapse atar. Asıl amacı ise çok daha büyük bir oyunla müslümanları Gırnata topraklarından çıkarmaktır. Sultan Süleyman eline ulaşan bu istihbaratla Barbaros Hayreddin'i buna engel olması ve Musa beyi bu tuzaktan kurtarması için vazifelendirir. Bu sırada Şarlken de Andrea Doria' yı tertipinin başarılı şekilde uygulanması için Gırnataya gönderir. Gırnata'da Barbaros Hayreddin ve Andrea Doria karşı karşıya geleceklerdir. Kral Şarlken'in sarayında papa tarafından saldırıya uğrayan Kandiyeli ölüm kalım mücadelesi vermektedir, acaba hayatta kalmayı başarabilecek midir? Hatice Hanım ve Yahya, Seyyare ve Nazife'yi hapisten çıkarmak için, kendilerine iftira atan kişinin kim olduğunu öğrenmeye çalışırlar. Bu sırada Kemankeş Paşa da Seyyare'nin suçsuz olduğunu ispatlamaya çalışmaktadır.

Barbaros Hayreddin ve Mia De Luna, Dük Sforza'nın kendilerine kurduğu tuzaktan kurtulmuşlar ve kitabı Derviş babaya ulaştırmayı başarmışlardır. Derviş Baba, Aydın Reis'i iyileştirebilmek için ilacı hazırlamaya başlamıştır. Ayas Paşa, kızının Kemankeş Paşa ile evlenmesine rıza gösterir. Kemankeş Paşa, annesi Halime Hatunla beraber Şukufe Hatunu istemeye gideceklerdir. Seyyare Hatun ve Nazife Hatun'un ambarına baskın yapılır, fıçılardan barut çıkar. İki kardeş Kemankeş Paşa tarafından tutuklanır. Kral Şarlken, Floransa'yı almak için, ordusuyla beraber şehre gelir. Prensin Barbaros Hayreddin tarafından kaçırıldığını öğrenir. Barbaros Hayreddin'in Kral Şarlken' e bir teklifi olacaktır.

Aydın Reis'i vebalı fare ısırdığı için karantinaya alınır. Derviş'in Aydın Reis'i tedavi edebilmek için İbni Sina'nın kitabına htiyacı vardır. Barbaros Hayreddin ve Luna kitabı almaya, Dük Sforza' nın yanına giderler, orada başlarına geleceklerini bilmeden. Kemankeş Paşa, validesi Halime Hatun'un itirazlarına, Seyyara hanımın onu istememesine rağmen, aşkının peşinden gitmeye kararlıdır. Seyyare Hatunu ikna edebilecek midir? Murad Efendi, Orsini' ye artık casusluk yapmayacağını çünkü Nazife'nin ona güvenmediğini, güvenini kazanmak için daha dikkatli davranması gerektiğini söyler. Orsini ise elindeki sahte belgeyle onu tehdit eder. Nazife Hatun ise Murad Efendi' ye haksızlık yaptığını düşünür, ondan af diler ve dönmesini ister. Murad Efendi dönecek midir? Salih Reis, Kral Şarlken'in Kudüs Şövalyeleri ile görüşeceğini öğrenir. Şarlken Malta adasını şövalyelere verir ve Malta Birliği kurulmuş olur. Kral Şarlken' le beraber Osmanlı devletine karşı savaşacaklardır. Barbaros Hayreddin, İbn-i Sina' nın kitabını almak için Mia De Luna ile Dük Sforza' ya giderler fakat orada her şey umdukları gibi gitmez ve kavgaya tutuşup esir düşerler. Dük Sforza onlara idam edileceklerini söyler. Dük Sforza' nın elinden nasıl kurtulacaklar?

Fransa kralı Şarlken, sarayda casus olduğundan şüphelenmeye başlamıştır. Casus kimdir? Floransa elçisi Ferrucci, ülkesini ele geçirmek isteyen Fransa kralı Şarlken'e karşı Kanuni Sultan Süleyman'dan yardım ister. Kanuni Sultan Süleyman bu iş için Barbaros Hayreddin'i görevlendirecektir. Hayreddin ve Aydın kuşatmada top vermemesi için Sierra valisi Strozzi'yi ikna etmeye çalışırlar. Fakat Hayreddin'i Şarlken'in adamlarından çok daha başka bir sürpriz beklemektedir... Veba salgınına sebep olan ve neredeyse şehirdeki insanları öldüren fareler Derviş'ten bir çözüm bulması istenir... Seyyare hatun, Kemankeş Paşanın ısrarlarından kurtulmak için Halime Hatundan yardım ister. Barbaros'un Floransa'da vebanın ortasına düştüğünü öğrenen Mia De Luna ne yapacaktır? Dervişten veba ilacı almak için yola çıkan Barbaros Hayreddin ve Mia De Luna'nın önünü kral Şarklen'in adamları keser... Barbaros Hayreddin ve Mia De Luna bu tuzaktan kurtulabilecekler midir?

Hayreddin, Fransa Kralı, Francois' in çocuğunu kurtarmak için Kral Şarlken' in sarayına girmenin yolunun arar ve Mia De Luna' nın yardımıyla da bir çözümü bulur. Peki çocuğu kurtarabilecek midir? Kemankeş Paşa, Seyyare Hatun ile izdivaç yapmak için gerekli hazırlıkları yapmaya başlar ama hiç beklemediği bir engelle karşılaşır, annesi Halime Hanım... Valide hanımın tüm oyunlarına rağmen Kemankeş Paşa amacına ulaşabilecek midir? Yahya, Murad efendinin aniden işlerin içine bu kadar hızlı dahil olmasından şüphe duyar ve takip etmesi için Geveze çavuş' u görevlendirir. Hayreddin Reis, Kral Şarlken' in Osmanlı' yı yenebilmek için müttefik toplamaya çalıştığını bunun içinde Amiral Andrea Doria' yı görevlendirdiğini öğrenir. Barbaros Hayreddin buna engel olmak için elinden geleni yapacaktır.

Hayreddin, Şarlkenin' in sarayına bir elçi gönderileceğini öğrenir. Sultandan aldığı vazifesi için Şarlken'in sarayına sızmak çok iyi bir fırsattır. Bu sebeple Salih Reis ve Kandiyeli Bülbül elçiyi kaçırıp yerine geçerler. Andrea, casusu Murad' dan Barbarosun ailesine yakın olmasını tembihler. Kemankeş Ahmet Paşa, Seyyara' den çok etkilenir, annesinin itirazlarına rağmen tekrar görüşmeye çalışacaktır. Hayreddin, Sultan Süleyman' la gizlice buluşacakken pusuya düşer, bu pusudan kurtulabilecek midir?

Fransa kralı François, yapacağı teklif için Barbaros Hayreddin ile gizlice buluşur. Kemankeş, Ayas Paşa' ya Sultanın herkesten habersiz bir hattı hümayunu Barbaros Hayreddin'e gönderdiğini anlatır. Ayas Paşa'nın buna tepkisi ne olacaktır? Hayreddin'in ablaları limanda kurdukları işyerini çalıştırmaya başlarken annesi de kuyumhane atölyesi için dükkan tutar. Ama evdeki hesap çarşıya uymayacaktır. Roma' ya giden Aydın Reis Kandiyeli Bülbül' ü kendisiyle gelmesi için ikna edebilecek midir? Barbaros Hayreddin itimat teşkilatı için ajanı Şarlken'in sarayına yerleştirebilecek midir?

Kanuni Sultan Süleyman, Barbaros Hayreddin' e Roma 'nın fethedilmesine destek olması için bir görev verir. Frenklilerin içlerine casus sokmasını söyler. Bu vazifesinden önce de, Cezayir de kendine vekil atamasını ve ailesiyle beraber artık Payitahta yerleşmesini ister. Osmanlı Donanması Kaptan-ı Deryası Kemankeş Paşa'ya Sultan'ın Hayreddin ile görüştüğü haberi gelir. Kemankeş bu görüşmeden dolayı şüpheye düşer. Acaba Sultan neden Barbaros Hayreddin ile görüşmek istemiştir? Kral Şarlken ve Kral François de Roma'nın başına geçebilmek için rekabet halindedirler. Papa, Barbaros Hayreddin'i kim yakalarsa onun Kutsal Roma İmparatoru olacağını söyler. Andrea Doria, Barbaros Hayreddin'i yenebilecek tek kişidir. İkisi de Amiral Andrea Doria'yı hizmetlerine almak istemektedir, bunun için para bulmaları lazımdır. Ama bu o kadar kolay değildir. Barbaros Hayreddin hemen bir casusluk teşkilatı kurmak için harekete geçer. Hem Kral Şarlken hem de Hayreddin birbirilerinden habersiz, farklı amaçlarla Mia de Luna'dan yardım isteyecektir.